PRÉVENIR ET GUÉRIR LES TROUBLES DE L’AUDITION

La surdité congénitale est l’objet d’un engagement ancien de la part de l’Institut Pasteur, qui a notamment permis d’établir l’origine héréditaire de la plupart des déficits auditifs et de développer un service de conseil génétique pour les parents concernés. La surdité tardive est un problème majeur de santé publique en raison du vieillissement de la population. Nos équipes sont actuellement engagées dans l’analyse génétique et le décryptage des atteintes dans ses différentes formes, avec pour objectif de développer des approches thérapeutiques. C’est sur ce message d’espoir que je souhaite à chacune et à chacun d’entre vous de passer d’excellentes fêtes de fin d’année.

En France, la surdité sévère ou profonde touche un enfant sur 700 à la naissance et un jeune adulte sur 500 avant l’âge de 20 ans.
Ce déficit est notamment à l’origine de grandes difficultés dans l’acquisition du langage parlé et l’apprentissage scolaire.  La réussite scolaire des malentendants est, en moyenne, bien moindre que celle de la population générale. Plus tard, les choix professionnels sont restreints et l’insertion souvent malaisée. Le seul recours existant à ce jour pour les malentendants est la pose d’une aide auditive ou d’un implant cochléaire (voir encadré). Par ailleurs, on estime qu’environ un tiers de la population de plus de 65 ans souffre d’une forme tardive de surdité. En l’absence de solution thérapeutique, l’évolution de ce handicap conduit souvent à une raréfaction progressive de la communication puis à l’isolement social, avec pour corollaire une importante souffrance psychique.

Pour comprendre le fonctionnement de l’organe sensoriel auditif, la génétique a les moyens de réussir là où les méthodes classiques sont impuissantes.
Située dans l’oreille interne, la cochlée décode les signaux acoustiques et les transforme en influx nerveux qui sont ensuite interprétés par le cerveau. Ses principes de fonctionnement ont été élucidés par les physiciens à partir du début du XIXe siècle. En revanche, jusqu’au début des années 1990, on ne savait rien des mécanismes mis en jeu à l’échelle moléculaire dans le développement et le fonctionnement de la cochlée.

L’obstacle est de nature technique : pour entendre, nous ne disposons « que » de 3 000 cellules sensorielles.
Un nombre bien trop faible pour que ces cellules soient accessibles aux méthodes d’investigation moléculaire ou biochimique classiques (par comparaison, la rétine abrite plus de 100 millions de photorécepteurs). Professeure à l’Institut Pasteur et au Collège de France, Christine Petit a su tirer parti du fait que le pouvoir de résolution de la génétique est indépendant du nombre de molécules ou de cellules impliquées dans une fonction donnée. Elle y a vu l’opportunité de faire sauter ce verrou, qui résiste aux efforts des chercheurs.

   Organe de Corti superposé sur une photo et un dessin de pavillon auditif
© Saaid Safieddine/Institut Pasteur

Comment de petites communautés isolées de malentendants, au Maghreb et dans le Moyen Orient, sortent de l’impasse la recherche sur la surdité ?
Encore faut-il délimiter un champ d’étude. À l’époque, la part de l’hérédité dans les surdités précoces est inconnue. Des familles malentendantes ont été décrites, dont l’analyse indique l’existence de formes monogéniques (implication d’un seul gène dans chaque forme). Par ailleurs, les examens cliniques montrent que, dans la plupart des cas, le handicap est dû à une lésion de la cochlée. Ces éléments persuadent Christine Petit et ses collègues de s’attaquer à l’analyse génétique des surdités héréditaires. Problème : les malentendants s’unissent souvent entre eux et forment des familles dans lesquelles plusieurs gènes altérés sont présents, dont la transmission à travers les générations est difficile, voire impossible, à suivre. L’équipe de l’Institut Pasteur pose l’hypothèse que, dans les isolats géographiques, les cas familiaux de surdité relèvent vraisemblablement d’une atteinte génique unique. Avec la collaboration de médecins et de scientifiques en Tunisie, au Liban, en Jordanie et en Iran, et des familles concernées, les études peuvent enfin débuter. Elles vont contribuer à enrichir de façon décisive les connaissances sur la surdité de l’enfant.

Un déchiffrage progressif marqué par une découverte de taille : la surdité du premier âge est très majoritairement héréditaire.
Les travaux pilotés par Christine Petit ont conduit à identifier la localisation chromosomique des deux premiers gènes dont les atteintes sont causes de surdité précoce. Dans la foulée, les gènes défectueux dans une vingtaine de formes génétiques du handicap (il en existe une centaine au total) ont été révélés par ces chercheurs. C’est la découverte de l’implication très fréquente du gène de la connexine 26 – protéine intervenant dans la communication entre les cellules de la cochlée – qui leur permet alors d’établir que la surdité du premier âge est très majoritairement héréditaire, et non le résultat d’une infection passée inaperçue, comme on était souvent porté à le croire. Ces avancées ont ouvert la voie au développement du diagnostic moléculaire pour les formes de surdité les plus fréquentes. Par la détection de mutations dans ces gènes, il permet d’informer les familles qui le demandent du risque de surdité pour les enfants à venir. L’équipe de l’Institut Pasteur est également parvenue à mettre au jour les mécanismes défectueux dans un grand nombre de formes de surdité. Cette compréhension permet de guider la prise en charge des jeunes malentendants, en identifiant les formes de surdité que la pose d’un implant cochléaire pourra améliorer. Elle a aussi ouvert la voie du déchiffrage des mécanismes moléculaires impliqués dans le développement et le fonctionnement de la cochlée. En témoigne une découverte importante faite en 2006 sur une protéine indispensable au fonctionnement des cellules sensorielles auditives, l’otoferline (voir encadré page 2).

Les approches génique et cellulaire : des pistes prometteuses, dont l’efficacité thérapeutique pourrait être testée sur l’homme d’ici une dizaine d’années.
Compte tenu du vieillissement de la population dans les pays développés, la perspective de pouvoir un jour prévenir la surdité tardive (ou presbyacousie) représente un enjeu de santé publique considérable. L’espoir offert par la piste pharmacologique est réel (voir encadré ci-contre). En outre, deux autres démarches thérapeutiques mobilisent les efforts de plusieurs laboratoires : l’approche cellulaire et l’approche génétique. La première suit deux directions : l’implantation dans la cochlée de cellules souches « saines » qui, après différenciation, remplaceront les cellules défectueuses ; et l’obtention, dans les formes de surdité d’apparition tardive, d’une différenciation des cellules progénitrices qui paraissent se maintenir dans l’oreille interne à l’âge adulte. L’approche génétique, quant à elle, vise à restituer la fonction auditive, notamment en restaurant une expression des gènes défectueux via le transfert de l’ADN du gène normal correspondant dans certaines cellules cochléaires, ou en inhibant l’expression d’une protéine anormale codée par le gène atteint.
D’ici à une dizaine d’années, la communauté scientifique pourrait être en mesure de présenter des résultats démontrant l’efficacité de ces stratégies.

Alice Dautry, Directrice générale de l’Institut Pasteur

C’est dans l’oreille que se situe le plus petit os du corps humain : l’os lenticulaire.

Neuroépithélium cochléaire : immunomarquage (en vert) de l’otoferline, protéine des vésicules synaptiques des cellules sensorielles auditives. Cette protéine est absente dans une forme de surdité chez l’homme qui est classée parmi les neuropathies auditives.  © Saaid Safieddine/Institut Pasteur.

POINT DE VUE DE L'INSTITUT PASTEUR 

L’équipe de Christine Petit a récemment montré l’importance d’une protéine, l’otoferline, dans le fonctionnement des cellules sensorielles de la cochlée. Chez les patients dont l’otoferline est défectueuse, la surdité est cliniquement indistingable de celle qui atteint le nerf auditif ou les voies auditives centrales. Or, savoir si l’atteinte por te ou non sur la cochlée est capital dans la mesure où un implant cochléaire ne peut être efficace que si le nerf auditif demeure stimulable par les électrodes de l’implant cochléaire et si les voies auditives sont fonctionnelles.

L’unité de Génétique des déficits sensoriels a mis aussi au point un outil de diagnostic moléculaire permettant de détecter les mutations du gène de l’otoferline. Son utilisation par des cliniciens de l’hôpital Trousseau (Paris), dont l’équipe est membre de l’unité INSERM que dirige Christine Petit, a déjà permis à deux enfants atteints de cette forme de surdité de bénéficier de la pose d’un implant cochléaire.

ENTRETIEN AVEC LE PROFESSEURE CHRISTINE PETIT
Responsable de l’unité de Génétique des déficits sensoriels, Institut Pasteur

Trois grandes pistes d’études

Quels sont aujourd’hui les défis de la recherche en ce qui concerne la surdité ?

Décrire les symptômes et l’évolution des différentes formes de surdité héréditaire, déterminer la prévalence et la réponse de chacune à l’implant cochléaire, se préparer à la mise en œuvre de thérapies nouvelles : voilà les chantiers prioritaires. Pour les mener à bien, nous nous sommes associés avec l’INSERM afin de coupler plus étroitement recherche fondamentale et recherche clinique.

Quelles étapes restent à franchir avant la mise au point d’un traitement ?
Il faut faire progresser la connaissance des mécanismes qui contrôlent la différenciation et le fonctionnement de la cochlée, et poursuivre l’identification des gènes responsables de surdité chez l’enfant. Mais il faut aussi réussir sans délai à identifier les gènes en cause dans la surdité de la personne vieillissante. Pour cela, nous avons besoin de l’implication d’un maximum de personnes devenues malentendantes après 40 an

A brève échéance, la mise en œuvre de tests systématiques de médicaments pourrait se révéler fructueuse pour prévenir et réverser certaines atteintes.

A titre personnel, êtes-vous convaincue qu’il est possible de prévenir la surdité tardive ?
Je ne me serais pas engagée dans l’étude de la surdité tardive sans y croire. L’étude des formes précoces de surdité a été le levier pour accéder à la physiologie moléculaire de la cochlée, l’étude des formes tardives favorisera, j’en suis convaincue, le développement.

Christine Petit dirige le département de Neuroscience de l’Institut Pasteur. Membre de l’Académie des Sciences et professeure au Collège de France (titulaire de la chaire de Génétique et physiologie cellulaire), elle est lauréate du Grand Prix Inserm 2007.

 CE QU'IL FAUT SAVOIR EN PLUS...

L’implant cochléaire, comment ça marche ?
La plupart des surdités profondes peuvent être corrigées par l’implantation chirurgicale d’un système électro-acoustique piloté par un émetteur caché derrière l’oreille : l’implant cochléaire. Celui-ci se substitue à l’organe sensoriel (la cochlée) défaillant en convertissant les messages sonores en signaux électriques qu’il délivre directement aux neurones auditifs par des électrodes. La transmission de l’information jusqu’au cerveau se fait ensuite par les voies auditives centrales.

Syndrome de Usher : un déficit très invalidant.
Le syndrome de Usher est une maladie génétique caractérisée par une surdité congénitale associée à une perte progressive de la vision due à une rétinopathie pigmentaire. Grâce à la découverte des gènes responsables de la forme la plus sévère et à la compréhension des atteintes correspondantes par le laboratoire de Christine Petit, on sait que ces enfants peuvent bénéficier de l’implantation cochléaire, et une prise en charge de plus en plus précoce de ces enfants s’est répandue.
Les recherches de l’équipe portent désormais sur la compréhension des mécanismes qui provoquent la détérioration de la vision. L’enjeu est d’identifier les protéines qui, réexprimées dans la rétine, pourraient contribuer à prévenir la cécité ou à bloquer son évolution.
Par ailleurs, plusieurs pistes thérapeutiques font actuellement l’objet de développements : implants rétiniens, thérapie génique et recherche de molécules capables de protéger les cellules photoréceptrices sur lesquelles repose la vision diurne.

Prévention : déjà d’actualité pour certaines formes de surdité.
Des chercheurs ont montré que certaines mutations génétiques prédisposaient à l’apparition de troubles de l’audition en cas d’absorption d’une certaine classe d’antibiotiques (les aminoglycosides). De même, on sait qu’il existe des atteintes génétiques exposant particulièrement à la surdité par exposition au bruit. Ces découvertes rendent envisageable la mise en œuvre d’une action de conseil préventif auprès des familles concernées.